Calle antigua del Valladolid histórico, conserva rastros notables de su historia y de su  patrimonio arquitectónico, pues en ella levantaron casa familias principales de la ciudad. Aquel Valladolid desaparecido incluía en eta calle una iglesia,  un convento agustino y su casa el insigne obispo Fray Alonso de Burgos. 

Adquiere su nombre actual mediado el siglo XX (antes se conoció como Pedro Barruecos y también del Obispo), haciendo referencia a una tradición que habla de que en la cárcel de la Inquisición que hubo en la calle estuvo preso Fray Luis de León, cosa que no se corresponde con la realidad, pues los años de existencia de este presidio y los de prisión del clérigo no coinciden.

Comienza la calle en la esquina de Regalado e inmediatamente llegamos a la embocadura del Pasaje Gutiérrez, uno de esos lugares imprescindibles del Valladolid actual. Casi a continuación está el colegio Rafaela María. Un  centro educativo centenario, que estuvo  regentado por la Esclavas del Sagrado Corazón, cuya iglesia y colegio Mayor están en la cercana plaza del Salvador. El colegio da, también, a la calle Galera, con la que se cruza Fray Luís de León. Viene su nombre de cuando en ella estuvo hasta finales del XVIII la Galera, o casa de reclusión para mujeres.

Frente a Galera no debe pasar inadvertido el edificio de la Delegación del Ministerio de  Defensa, donde estuvo alojada la Farmacia Militar. Este edificio se construyó sobre el solar en el que en 1936 estaba la Casa del Pueblo del PSOE y UGT, y que daba, también, a la calle Núñez de Arce, que discurre en paralelo a Fray Luis de León.

En el cruce con López Gómez, un edificio que hace esquina en la acera de los pares llama la atención de los conocedores de la arquitectura pues lo consideran representativo de la España de posguerra, en la que cierta corriente arquitectónica evitó  las imposiciones estilísticas del franquismo, y de las características racionalistas republicanas,  así que este bloque de viviendas adoptó un aire claramente historicista.

Seguimos en la acera de los pares y veremos el colegio Juan Bautista de La Salle que da a tres calles. Fue construido en 1954 y diseñado por el arquitecto Pedro de Inspizúa, el mismo que firma la iglesia de la Paz de la plaza de España.

En el número 19 se alza la casa de los Villagómez, del siglo XVI, que  nos retrotrae al esplendor urbano que caracterizó la calle. La puerta está presidida por el escudo de la familia y el estilo en general  recuerda la severidad propia del herrerianismo imperante en la época. Después de varios cambios de propiedad, las religiosas Hermanas de Jesús (jesuitinas) se establecieron en él en 1922. Se pueden visitar el zaguán y el patio, pues está abierto al público al haberse habilitado un centro municipal de la tercera edad.

Colindante a los Villagómez está  la casa de los Escudero Herrera, de la misma época y también ocupada en su día por las jesuitinas. Ahora se ha adaptado para residencia de personas mayores. Sin duda, la parte más importante de la casa es su portada, que ha sido descrita por el arquitecto Daniel Villalobos como de tradición hispano-musulmana por el uso de la ventana cuadrada (alfiz) sobre la puerta.

Este edificio también asoma a la calle Francisco Javier Martín Abril, en la que se erige el monolito que guarda la memoria de Segundo Montes Mozo e Ignacio Martín-Baró, sacerdotes jesuitas asesinados en El Salvador en 1989 por fuerzas militares.

Y en la esquina de Simón Aranda, un Arlequín, de Membiela,  crea un pequeño espacio urbano en calle tan estrecha como es la que estamos recorriendo. 

No termina el rastro nobiliario de la calle, pues en el número 22 se alza una notable casa de 1860 construida probablemente sobre un palacio del siglo XVI (de los Castromonte). De su interior llama la atención la escalera de vecindad. 

De entre los comercios que hay en Fray Luis de León destaca la librería Maxtor, especializada en la edición de libros facsímiles. Se estableció en 1989 (pero desde 1979 estuvo abierta en otra calle).

La calle se prolonga en un pequeño tramo final, pasada Alonso Pesquera, recobrando el viejo nombre de Pedro  Barruecos.