El trazado de la calle que ahora conocemos se ha ido consolidando desde muy antiguo siguiendo las referencias de las iglesias del Salvador, San Antón y San Ambrosio (a la altura del actual Santuario Nacional). Estas mismas construcciones religiosas dieron nombre a la calle en diferentes épocas, hasta que consolidó el de calle del Salvador, que a finales de la década de 1950, mudó por el actual: del Santuario.

Comienza la calle detrás de la iglesia del Salvador (un enclave que hunde sus raíces en el siglo XIII),  y junto a la fachada de la casa de los Miranda, una construcción palaciega del XVI, no hace mucho rehabilitada tras un largo tiempo de abandono. 

Estamos en  una calle que ofrecía un porte noble  que ha desaparecido por el afán especulativo y destructor de la piqueta de los años 70.

La calle de la Galera, justo detrás del Salvador nos habla de la existencia de una antigua casa de reclusión de mujeres. 

Frente al Colegio Mayor Universitario María de Molina, creado en 1931, están las dependencias de la Oficina Territorial de Trabajo de la Junta de Castilla y León, que ocupa  la antigua Casa del Correo Mayor  D. García de Vera, del siglo XVI y aunque está muy modificada conserva la estructura original en torno a un patio central.

Un moderno edificio residencial a la altura del número 7, sustituye a la vieja casa en la que falleció el regente del Reino Joaquín Blake y Joyes en abril de 1827, según reza en la lápida instalada en su fachada.

Una vez cruzada la calle López Gómez, en la acera de la derecha están las oficinas  de la Delegación Territorial del Servicio de Agricultura y Ganadería  de la Junta de Castilla y León. Se trata de un singular edificio de la década de 1940 que  mandó construir  el doctor Escudero para sanatorio, uno de los tres que junto con los de Jolín y Quemada, componían los tres principales hospitales del Valladolid de posguerra. Su arquitecto fue Miguel Baz y en origen no tenía el murete y verja que cierra el acceso al edificio. Baz  ocupó la plaza de arquitecto auxiliar del Ayuntamiento de Valladolid. Y a pesar de su prematuro fallecimiento (tenía 54 años), dejó tras de sí unos 150 edificios en diversas poblaciones de muy distinto destino: desde iglesias a cuarteles de la guardia civil pasando por juzgados. Este edificio ha sido calificado de gran interés por los expertos de la arquitectura moderna.

Continúa la calle con edificios residenciales de escaso interés que han ido sustituyendo el caserío original, hasta llegar al colegio de La Salle, erigido en 1950 según proyecto de Pedro de Ispizua y Susunaga, otro arquitecto muy acreditado que dejó edificios notables en Bilbao, y en Valladolid, además, la iglesia de la Paz de la plaza de España.

El cine Cervantes, la Obra Social del Santuario Nacional y Cáritas están en los bajos de una mole que ocupa la calle haciendo  esquina con Simón Aranda y que funciona como Colegio Mayor San Juan Evangelista.

Este edificio se levanta sobre parte del antiguo colegio jesuita de San Ambrosio, del que aún se conserva buena parte que durante años fue el Colegio de los Escoceses, a raíz de la donación que Felipe V hizo a los obispos católicos de Escocia. En la actualidad acoge el Centro de Espiritualidad del Corazón de Jesús.  De principios del XVII,  la fachada de la iglesia de San Ambrosio en 1940 se desmontó y reinstaló en los jardines de la Residencia de Santa Cruz. El colegio, después de diversos usos,  pasó a conocerse como Santuario Nacional de la Gran Promesa. El Santuario, cuya fachada da a la calle Alonso Pesquera,   asienta su devoción en torno a las apariciones del Corazón de Jesús en 1733  al padre  Hoyos, que se formó como teólogo, precisamente, en el colegio de San Ambrosio.

Un Santuario que aspiró a ser referencia espiritual internacional tras la Guerra Civil y que en alguna una ocasión se le describió como «Santuario Nacional de la Madre Patria». Se proyectó un gigantesco complejo que incluía una torre de 125 metros y una enorme plaza, para lo cual se acordó una espectacular reordenación de  las calles adyacentes.