La avenida recorre edificios de gran trascendencia histórica. Comienza en la fachada del Palacio de los Vivero (s. XV), donde contrajeron matrimonio los Reyes Católicos y que ahora alberga el Archivo Histórico Provincial; y delante del convento de las Descalzas Reales, del siglo XVII, cuya iglesia tiene un magnífico conjunto de pintura italiana procedente de la Toscana y  esculturas de Gregorio Fernández.  Y termina en el monasterio de las Huelgas Reales pasando por el lateral de la iglesia de la Magdalena, lo que permite ver su singular fachada.

Discurre la avenida dejando a un lado y otros diversos edificios  importantes para la ciudad: tales como el Hospital Clínico Universitario, la Facultad de Medicina y las dependencias de la Diputación Provincial (antiguo Hospital Provincial).

El Hospital Clínico Universitario data de 1978 y se construyó para sustituir al Hospital Provincial, que a su vez había servido para acoger los servicios del viejo Hospital de la Resurrección (donde ahora está la Casa Mantilla, en la Acera de Recoletos). Si además por esta zona estuvo el pabellón antituberculoso, no es de extrañar, por tanto, que el entorno por el que discurre la avenida Ramón y Cajal se llame barrio del Hospital.

Por cierto, Santiago Ramón y Cajal fue especialista en histología y anatomía patológica. En 1906 recibió el premio Nobel de Medicina  por su trabajo sobre la estructura del sistema nervioso. Un busto en los jardincillos delanteros de la Facultad de Medicina realizado por Miguel Alfayate le rinde homenaje.

El antiguo Hospital Provincial, que también ocupa toda la acera derecha de Sanz y Forés –que fue nombrado arzobispo de Valladolid en 1881-, con la que hace esquina Ramón y Cajal,  es obra del arquitecto Teodosio Torres (nacido en Villalón y autor, entre otros edificios de la Plaza de Toros del Paseo Zorrilla), que recibió el encargo del Ministerio de Fomento y de la Diputación Provincial de construir un hospital y la facultad de medicina. Torres recorrió los más modernos hospitales  de Francia para estudiar las condiciones de aireación, aislamiento de enfermedades, iluminación… en definitiva la forma más actual por aquel entonces de construir y distribuir las plantas de un hospital. Se inauguró en el año 1883.

Aunque ha sufrido diversas ampliaciones y modificaciones, es perfectamente reconocible su estilo racionalista de inspiración francesa en el que domina el ladrillo. Ahora está dedicado a servicios administrativos de la Diputación Provincial.

Muy posteriormente, año 1960,  se construyó, adherido al mismo, la nueva Facultad de Medicina, que además de las dotaciones propias para impartir los estudios, acoge la Colección de Ciencias Biomédicas, que incluye secciones de Anatomía, Histología y Oftalmología. Se trata de uno de los museos dependientes de la Universidad de Valladolid. 

Frente al Hospital Provincial –que habrá que acostumbrarse a llamarlo Diputación Provincial-, está el patio del colegio de la Enseñanza y la residencia universitaria Monferrant. Viene el nombre de la residencia del apellido que toma Juana de Lestonnac, francesa fundadora de la Compañía de María en 1607, al casar con Gastón de Montferrant,  del que enviudó en 1597.

Es de agradecer la reforma que el colegio de la Enseñanza –de la Compañía de María- ha llevado a cabo en la tapia que separa su patio de la calle, permeabilizando la misma mediante tramos de rejería que aligeran la sensación de pantalla ciega que producen este tipo de paredes en las calles de la ciudad.

En el último tramo de la avenida, cuando se cruza con la calle de Colón, se ve en toda su amplitud la fachada de la iglesia de la Magdalena, adornada con el imponente escudo de Pedro de la Gasca -un personaje que lo fue todo en los reinados de Carlos I y Felipe II-, y que pasa por ser de los más grandes del mundo esculpidos en piedra.

Haciendo pared con la iglesia, está el monasterio de las Huelgas Reales. Fundado hacia el año 1300, acoge una comunidad femenina de la Orden del Císter. No obstante, la construcción actual es básicamente del siglo XVI. En su capilla está el sepulcro en alabastro de María de Molina, la fundadora. Fue reina consorte, regente real y tutora de reyes. Demostró una excepcional inteligencia y  desempeñó un papel fundamental en la historia de Castilla.